打破人类对吸氧的一无所知!英美3位科学家拿下诺奖

北京时间 10 月 7 日下午 5 点 30 分,2019 诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓——诺贝尔委员会宣布,将此奖项颁发给 William G. Kaelin 教授、Peter J. Ratcliffe 教授、以及 Gregg L. Semenza 教授,以表彰三人对生物氧气感知通路的研究。

在众多基础医学研究中,人体内部的氧气调节机制一直是重点,尽管呼吸氧气是每个人都习以为常的事情,但人的细胞和组织究竟如何调节和适应氧气水平的变化,直至这三位科学家的研究,我们才得以一窥一二。

今年的诺贝尔生理或医学奖获得者,揭示了细胞如何感知和适应氧气变化,这一生命中最重要的适应过程之一的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

William Kaelin 曾在 David Livingston教授的实验室中分离出了E2F蛋白,并发现它能够结合DNA,促进细胞增殖。在通常的情况下,E2F会被抑癌蛋白RB抑制,从而防止细胞过度分裂。然而当RB蛋白出现突变时,细胞就会不受控制地分裂,导致视网膜母细胞瘤的发生。

William G. Kaelin??哈佛大学

1992年,William在自己的实验室科研项目中,了解到了一种叫做von Hippel-Lindau 的遗传疾病。这种疾病的患者会在肾脏,肾上腺、胰腺以及中枢神经系统等位置生出肿瘤。William注意到,这些肿瘤都生长在血管丰富的部位,而且它们会分泌促红细胞生成素,刺激红细胞的产生。这些特点都表明,氧气可能在它们的生长中起到了关键作用。

在之后的研究中,他的团队在多种疾病中都发现了氧气在肿瘤形成过程中起到的作用。譬如肾癌患者的VHL基因往往会出现突变,导致人体内产生过量的VEGF(血管内皮生长因子),而这又会促进血管和红细胞的生成。基于这一原理,新药研发人员针对VEGF这一靶点开始研发新药。目前,FDA已经批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。

如今,Kaelin实验室主要研究方向为抑癌蛋白的功能,包括视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)、肿瘤抑制因子pVHL、肿瘤抑制蛋白p53的同源蛋白p73等,使用多种分子和细胞方法了解这些蛋白如何阻止肿瘤生长。这项研究工作的一个长期目标是为开发新的抗癌策略奠定基础。例如,人们可以设想开发一种药物,选择性地杀死缺乏特定抑癌蛋白的细胞,或者模仿通常由抑癌蛋白执行的特定生化活动。

Peter J. Ratcliffe

Peter J. Ratcliffe是一位英国医学家、分子生物学家,现在剑桥大学任教。他生于1954年3月14日,出生在兰开夏郡,母校兰开斯特皇家男子文法学校。后在剑桥大学和伦敦圣巴塞洛缪医院学习医学。于1978年毕业移居牛津,在牛津大学(Oxford University)接受肾脏医学培训,特别着重于肾脏氧合作用,主要以对缺氧的研究知名。1989年,他建立了一个新实验室以从事细胞氧传感途径的研究。我们目前对缺氧的大部分理解是来自Ratcliffe实验室。

Peter J. Ratcliffe 其在低氧方面的开创性工作而获得了许多奖项和荣誉,包括米尔恩·穆尔克基金会奖(1991)、格雷厄姆牛奖(1998)、国际血液净化学会奖(2002)、美国文理科学院外国荣誉会员(2007)、路易斯·让埃特医学奖(2009)、加拿大盖尔德纳国际奖(2010)、第24届Robert J.和Claire Pasarow心血管研究基金会奖(2011)、法国研究所勒富隆-德拉兰德基金会科学大奖(2012)、威利生物医学科学奖(2014年)、Albert Lasker基础医学研究奖(2016)、皇家学会布坎南奖章(2017)和马斯里奖(2018)等。

此外,他因在临床医学服务上的贡献而获得2014年新年荣誉骑士勋章。

Gregg L. Semenza? ?约翰霍普金斯大学

Gregg L. Semenza,出生自纽约,美国人,现为约翰·霍普金斯大学医学院教授,细胞工程研究所血管计划的主任。Semenza先后在哈佛大学获得了文学学士学位,在宾夕法尼亚大学获得了医学博士学位,在杜克大学医学中心完成了儿科住院医师的工作,并在约翰·霍普金斯大学进行了医学遗传学的博士后研究。Semenza博士于1990年加入约翰·霍普金斯大学。Semenza在2008年评选为美国科学院院士,2016年获拉斯克基础医学研究奖。

上世纪90年代,William G. Kaelin Jr. 和Gregg L. Semenza作出了革命性的发现,人类得以一探细胞在分子水平上感受氧气的基本原理,了解细胞内氧感受器的具体存在。他们的研究关键在于一种名为HIF的低氧诱导因子入。HIF 被证明是低氧环境相关基因的转录因子,能促进各种应对低氧的基因表达,在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的核心事件。其中,1992 年, Gregg Semenza 在动物细胞内首次发现HIF-1,动物细胞内在氧气调节机制 HIF 首次进入人类视野。10年以后的2002 年,William Kaelin 和 Peter Ratcliff 的团队发现脯氨酰羟化酶(PHD)能够调节 HIF 的活性和稳定性,是打通 HIF 通路的“开关”

诺贝尔生理学或医学奖全盘点

在诺贝尔奖体系中,有一部分是颁布给那些在生理学界或医学界有杰出贡献的科研工作者,这就是诺贝尔生理学或医学奖。历届获奖人中不乏改变医学世界的牛人,例如发明青霉素的弗莱明,还有我国杰出科研工作者发现青蒿素的屠呦呦教授。

第一届诺贝尔生理学或医学奖的颁布是在 1901 年,现在就让我们来盘点下 1901 年到 2018 年间环绕诺贝尔生理学或医学奖发生的事情吧。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖的数量

从 1901 年开始计算,一共有 109 届诺贝尔生理学或医学奖被颁发。其中有九年没有颁发相关奖项:1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941 以及 1942年。

那么为什么这些年都没有颁发诺贝尔生理学或医学奖呢?在诺贝尔基金会章程上写道:如果在考虑范围内的所有科学发现没有足够的重要性,奖金将被保存至下一年。如果第二年,仍然不能颁发奖项,那么奖金将纳入诺贝尔基金的受限资金中。而在第一次和第二次世界大战中,诺贝尔奖没有颁发。

◆共同分享和独享的诺贝尔生理学或医学奖

为什么诺奖可以共享呢?原因就写在诺贝尔基金会章程上:如果两项科学发现都有资格获得诺贝尔奖,那么诺贝尔奖的奖金可以平均分为两等分。如果两位或者两位以上的科学家参与了一项能获奖的科学发现,那么诺贝尔奖可以同时颁发给他们。但是,一届诺贝尔奖不能分给三位以上的获奖者。

◆ 获奖者的数量

据统计,1901 年至 2018 年间,前后共有216 位诺贝尔生理学或医学奖获奖者。

◆ 获奖者的生日

获奖者中,最常见的生日是5 月 21 日和 2 月 28 日。

图丨1923 年诺贝尔生理学或医学奖得主弗雷德里克·G·班廷

最年轻的获奖者:迄今为止,该奖项最年轻的获奖者是弗雷德里克·G·班廷(上图),他和他的助手于 1923 年因成功分离胰岛素而得奖,获奖的时候年仅 32 岁。

图丨1966 年的诺贝尔生理学或医学奖得主佩顿·劳斯

最年长的获奖者:佩顿·劳斯,他发现了病毒在某些癌症中所扮演的角色,因而获得 1966 年的诺贝尔生理学或医学奖,获奖的时候已经 87 岁了。

◆ 女性获奖者

全部 216 位获奖者中,只有 12 名是女性。而在这 12 人中,只有巴巴拉·麦克林托克(如下图)是独享诺奖,其余均和他人分享当年的诺奖。

图丨1983 年诺贝尔生理学或医学奖得主巴巴拉·麦克林托克

1947 – 格蒂·特蕾莎·科里

1977 – 罗莎琳·萨斯曼·耶洛

1983 – 巴巴拉·麦克林托克

1986 – 丽塔·列维-蒙塔尔奇尼

1988 – 格特鲁德·B·埃利恩

1995 – 克里斯汀·纽斯林-沃尔哈德

2004 – 琳达·巴克

2008 – 弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西

2009 – 伊丽莎白·布莱克本以及卡罗尔·格雷德

2014 – 梅·布莱特·莫索尔

2015 – 屠呦呦

◆ 多次获奖者

迄今为止,还没有人能够获得两次或以上次数的诺贝尔生理学或医学奖。没准下一个就是你。

◆ 死后才获得诺贝尔生理学或医学奖的获奖者

历届诺贝尔生理学或医学奖得主中,没有人是在死后才获奖的。从1974 年开始,诺贝尔基金会章程已经明确表示,诺贝尔奖不能颁布给已经过世的科学工作者,而在宣布获奖后获奖人才去世的情况不在其列。

在 1974 年之前,诺贝尔奖颁发给已故科学工作者的案例也只有两例:1961 年诺贝尔和平奖得主(Dag Hammarskj?ld)达格·哈马舍尔德以及 1931 年诺贝尔文学奖得主埃利克·阿克塞尔·卡尔费尔德(Erik AxelKarlfeldt)。

图丨 2011 年诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)

而在 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的一份官方声明中表示,一位诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman,如上图)在获奖前三天已经去世。但是,诺贝尔生理学或医学奖评审委员会还是决定将奖项颁发给他,因为在瑞典卡罗林斯卡研究所召开的诺贝尔大会上,委员会颁布奖项的时候并不知道斯坦曼教授已经离世。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖获奖者的家庭树

科学伉俪:

图丨1947 年的诺贝尔生理学或医学奖得主卡尔·科里和格蒂·科里夫妇

卡尔·科里和格蒂·科里夫妇(Gerty Cori and Carl Cori,如上图)因发现糖原的催化转化原因同时获得1947年的诺贝尔生理学或医学奖;

图丨2014 年的诺贝尔生理学或医学奖得主梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇

梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇(May-Britt Moser and Edvard I. Moser)因发现构成大脑定位系统的细胞同时获得 2014 年的诺贝尔生理学或医学奖;

父子兵:

图丨汉斯·冯·奥伊勒-切尔平(左)和乌尔夫·冯·奥伊勒-切尔平(右)

汉斯·冯·奥伊勒-切尔平(Hans von Euler-Chelpin,化学奖)和乌尔夫·冯·奥伊勒-切尔平(Ulf vonEuler,医学奖);

图丨阿瑟·科恩伯格(左)和罗杰·科恩伯格(右)

阿瑟·科恩伯格(ArthurKornberg,医学奖)和罗杰·科恩伯格(Roger D. Kornberg,化学奖);

龙兄虎弟:

图丨简·丁伯根(左)和尼克拉斯·丁伯根(右)

简·丁伯根(Jan Tinbergen,经济学奖)和尼克拉斯·丁伯根(Nikolaas Tinbergen,医学奖);

◆ 强制放弃诺贝尔生理学或医学奖

图丨1939 年诺贝尔生理学或医学奖得主格哈德·多马克(放弃)

只有一届诺贝尔生理学或医学奖被获奖者所在国当权者强制要求放弃领奖。二战期间,阿道夫·希特勒驳回三位德国科学家接受诺贝尔奖的请求,其中就有 1939 年的诺贝尔生理学或医学奖得主格哈德·多马克(如上图)。

另外两位科学家分别是 1938 年诺贝尔化学奖得主理查德·库恩以及 1939 年诺贝尔化学奖得主阿道夫·布特南特。不过,他们之后还是接收了诺贝尔奖证书和奖章,没有奖金。

◆ 获奖者以及他们的专业领域

获奖者涉足领域最普遍的是基因科学,共有 48 位科学家获奖。

◆ 上届诺贝尔生理学或医学奖得主

James P. Allison

安德森癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center)

1996 年,Allison首次发现用抗体阻断T 细胞抑制分子(CTLA-4)可以增强免疫系统对肿瘤的免疫应答能力。受此启发,他提出了一个影响深远的新概念:通过阻断 T 细胞抑制通路来增强免疫应答,从而达到抗肿瘤的目的。这个概念为“免疫检查点抑制剂”(即阻断 T 细胞抑制通路的药物)的开发奠定了基础。他本人和 BMS 合作研发了易普利姆玛(ipilimumab),该药物在 2011 年被 FDA 批准(商品名 Yervoy TM)用于治疗转移性黑色素瘤。

James P. Allison出生于 1948 年 8 月,美国免疫学家,美国国家科学院院士。1973 年在德克萨斯大学奥斯丁分校获得博士学位。在 2012 年加入安德森癌症中心之前,詹姆斯曾先后在加州大学伯克利分校、斯隆-凯特林纪念癌症中心以及霍华德休斯医学研究所任职。目前是安德森癌症中心免疫系主任。2014年,曾荣获生命科学突破奖;2015 年获得拉斯克奖;2017 年获得沃尔夫奖;2018 年获得阿尔巴尼医学中心奖(Albany Medical CenterPrize)。

本庶佑(Tasuku Honjo)

京都大学

本庶佑,1942 年 1 月 27 日出生于日本京都,日本免疫学家。本科毕业于京都大学医学部。其父亲就是一名医生。1966 年大学毕业后,在京都大学附属医院作实习生,次年考入京都大学医学研究所生理系,1975 年取得京都大学医学博士。完成学业后,曾在京都大学、东京大学医学部任助手。同时也兼任卡内基研究所、美国国立卫生研究院客座研究员。1979 年任大阪大学医学部教授,1982 年兼任京都大学医学部教授,1984 年开始担任了京都大学基因实验设施的负责人。此后数十年,他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职。2005 年开始转为京都大学教授。目前为美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员,京都大学高等研究院特别教授。

1992 年本庶佑首次发现 PD-1(Programmed Cell Death Protein 1) 分子,并在动物实验水平证实,抑制 PD-1 会解除免疫细胞原先被癌细胞的抑制作用,使其全力对抗癌细胞。2006 年,他的团队开始就“抗 PD-1 疗法”进行临床试验,2012 年首次发表临床试验结果。2014 年,相关药物被开发出来,日本厚生劳动省批准其适用于部分皮肤癌和肺癌的治疗,2017 年 9 月,胃癌也被列入适用范畴。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖的提名

在提名数据库中,你可以发现很多有意思的事情,比如说,奥地利神经学者西格蒙德·佛洛伊德(1856-1939,如下图),同时也是精神分析学界的奠基者,曾经先后32次被提名诺贝尔生理学或医学奖,却从来没有获奖。

图丨奥地利神经学者西格蒙德·佛洛伊德

1929 年,一位专家进入了诺贝尔生理学或医学奖评审委员会中,他表示佛洛伊德的工作没有进一步研讨的必要,因为他觉得这样的工作没有科学价值。也许佛洛伊德的工作就是这样不被诺贝尔生理学或医学奖评审委员会所接受。在 1936 年,佛洛伊德甚至被提名诺贝尔文学奖,提名者是他的相识,诺奖得主罗曼·罗兰。

诺贝尔奖的提名数据被尘封了 50 年之久,才展现在世人面前。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖章

诺贝尔生理学或医学奖奖章是由瑞典雕塑和雕刻艺术家埃里克·林德伯格设计,图案描绘了一位医学天才正伸出手用碗收集从石缝中流出的水,尝试给怀中罹患疾病的少女解渴的画面。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖证书

诺贝尔生理学或医学奖证书十分精美,可以说每一本证书都是一件艺术品。它们都是由瑞典或者挪威最顶尖的艺术家和书法家制作而成。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖金

阿尔弗雷德·诺贝尔用他大部分的资产——超过3100万瑞典克朗(折合现在17亿200万瑞典克朗)——成立一个基金会,将基金所产生的利息每年奖给在前一年中为人类作出杰出贡献的人,以表彰那些对社会做出卓越贡献,或做出杰出研究、发明以及实验的人士。

◆ 单词“Laureates(获奖者)”的来源

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